PHÂN TÍCH SỬ DỤNG VÀ SỰ ĐỀ KHÁNG CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA ĐỒNG NAI

 
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Hồi Sức Tích Cực bệnh Viện đa khoa Đồng Nai có chỉ định sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem từ 1/1/2020 đến 31/12/2020.
Phương pháp nghiên cứu

• Phương pháp: nghiên cứu cắt ngang mô tả.
• Cỡ mẫu: 120 bệnh nhân.
• Tiêu chuẩn chọn mẫu: Bệnh nhân từ 18 tuổi có sử dụng Carbapenem ít nhất 3 ngày trở lên.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Hồ sơ không đủ thông tin, bệnh nhân ung thư, HIV, phụ nữ có thai.
• Cách tiến hành:

• Ghi nhận các thông tin về sử dụng thuốc trên bệnh nhân thông qua mẫu nghiên cứu: họ tên bệnh nhân, năm sinh, giới tính, các nhiễm khuẩn đi kèm, thuốc đang sử dụng, cận lâm sàng, đặc điểm vi sinh, kháng sinh đồ…
• Đánh giá tình hình sử dụng, sự đề kháng, tính hợp lý của các phác đồ có chứa Carbapenem theo tài liệu [3].

• Xử lý số liệu:

• Dữ liệu được xử lý trên Microsoft Excel 2010 và SPSS Statistic 20.0
• Dựa trên kết quả đưa ra nhận xét, đánh giá và đề xuất về việc sử dụng thuốc một cách hợp lý và an toàn trên bệnh nhân.

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN:
Đặc điểm bệnh nhân:
 Giới tính và độ tuổi
Các đặc điểm về tuổi và giới tính trong mẫu nghiên cứu được biểu thị qua bảng 1.
Bảng 1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới tính

Đặc điểm chung	Phân bố	Tần số (n)	Tỷ lệ (%)
Tuổi	<60	30	25
	60 – 75	48	40
	>75	42	35
	Trung bình ± SD	68,29 ± 14,9
Giới tính	Nam	67	55,8
	Nữ	53	44,2

Trong 120 HSBA nghiên cứu tại khoa Hồi Sức Tích Cực, bệnh nhân nam chiếm tỷ lệ cao hơn với 55,8%. Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 68 tuổi, trong đó từ 60 đến 75 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất với 40%. Kết quả này cao hơn so với nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Thu Thủy và cộng sự với độ tuổi trung bình trong nghiên cứu là 65,2 ± 18,7 tuổi và 63,2% trên 60 tuổi [4]. Đặc điểm chung ở các bệnh nhân có chỉ định sử dụng Carbapenem trong các nghiên cứu đều là những bệnh nhân ở độ tuổi cao trên 60 tuổi, hệ miễn dịch suy giảm làm gia tăng nguy cơ nhiễm khuẩn.
Các nhiễm khuẩn và kết quả điều trị trên bệnh nhân:
Bệnh nhân  sử dụng kháng sinh nhóm Carbapenem trong nghiên cứu thường mắc nhiều bệnh nhiễm khuẩn. Các nhiễm khuẩn này thường là nguyên nhân dẫn đến những tiên lượng xấu cho bệnh nhân. Tỷ lệ các nhiễm khuẩn này được thể hiện qua bảng 2.  
Bảng 2. Các nhiễm khuẩn và kết quả điều trị trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm	Phân bố	n (%)
Loại nhiễm khuẩn	Viêm phổi	112 (93,3%)
	Nhiễm trùng huyết	44 (36,7%)
	Da, mô mềm	20 (16,7%)
	Nhiễm trùng tiết niệu	16 (13,3%)
	Nhiễm trùng thần kinh	9 (7,5%)
	Nhiễm trùng khác	20 (16,7%)
Kết quả điều trị	Khỏi/đỡ	11 (9,2%)
	Không thay đổi	17 (14,2%)
	Nặng hơn	90 (75%)
	Tử vong	2 (1,7%)

Trong các nhiễm khuẩn, viêm phổi chiếm tỷ lệ cao nhất (93,3%). Tiếp sau viêm phổi là nhiễm trùng huyết với tỷ lệ 36,7%. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi có kết quả phù hợp với các nghiên cứu trong và ngoài nước như: nghiên cứu của  Versporten và cộng sự năm 2018 [5], nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Tuyến và nghiên cứu của tác giả Ngô Thị Thu Anh  [6], [7].
Tỷ lệ bệnh nhân diễn tiến nhẹ chiếm tỷ lệ rất thấp chỉ 9,2%, ngược lại có đến 75% bệnh nhân nặng hơn sau điều trị.
Tình hình sử dụng và sự đề kháng Carbapenem:
Tỷ lệ sử dụng các thuốc trong nhóm Carbapenem:
Bảng 3. Tỷ lệ sử dụng các hoạt chất trong nhóm Carbapenem

Nhóm carbapenem	Tần số	%
Imipenem	35	29,2
Meropenem	67	55,8
Ertapenem	2	1,7
Doripenem	1	0,8
Cả Imipenem và Meropenem	15	12,5

Trong nghiên cứu này, Meropenem là kháng sinh được dùng nhiều nhất trong nhóm Carbapenem với 82 hồ sơ bệnh án. Tiếp theo là Imipenem chiếm với 50 hồ sơ bệnh án. Ertapenem và   Doripenem là 2 kháng sinh được sử dụng rất ít với tỷ lệ lần lượt là 1,7% và 0,8%. Vì vậy, nghiên cứu chỉ tập trung vào 2 kháng sinh chính là Meropenem và Imipenem.
Lựa chọn thuốc theo kinh nghiệm:
Bảng 4. Lựa chọn Carbapenem theo thời gian có kết quả kháng sinh đồ

Phác đồ	Imipenem		Meropenem
	N	%	N	%
Trước khi có kháng sinh đồ	21	58,3	30	47,6
Sau khi có kháng sinh đồ	15	41,7	33	52,4

Imipenem được lựa chọn điều trị trước khi có kháng sinh đồ cao hơn Meropenem.
Đặc điểm vi sinh:
Phân lập vi khuẩn:
Trong 120 hồ sơ bệnh án, có 113 hồ sơ được chỉ định nuôi cấy vi khuẩn, chiếm tỉ lệ 94,2%. Trong số 177 mẫu bệnh phẩm cho kết quả dương tính, số mẫu bệnh phẩm dương tính được định danh vi khuẩn là 131, 46 mẫu bệnh phẩm còn lại bao gồm vi nấm và các vi khuẩn không được định danh.
Bảng 5.  Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu

Chỉ tiêu	Số lượng (n)	Tỷ lệ (%)
Tỷ lệ BN có xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn (N=120)	113	94,2
Số mẫu dương tính (N=329)	177
Số loại vi khuẩn	13
Các chủng vi khuẩn  (N=131)
A.baumannii	40	30,5
K.pneumoniae	40	30,5
P.aeruginosa	13	9,9
Achromobacter species	1	0,8
Burkholderia cepacia	4	3,1
E.coli	9	6,9
E.cloacae	1	0,8
P.rettgeri	1	0,8
P.mirabilis	10	7,6
S.paucimobilis	1	0,8
S.haemolyticus	1	0,8
S.aureus	8	6,1
S.maltophilia	2	1,5

Nghiên cứu phân lập được 13 chủng vi khuẩn phân bố trên các loại bệnh phẩm khác nhau (đàm, máu, mủ, nước tiểu,…). Điển hình là A.baumannii và K.pneumoniae được phân lập nhiều nhất với tỷ lệ tương đương nhau là 30,5%, tiếp theo là P.aeruginosa với tỷ lệ 9,9%. Các nghiên cứu khác cũng cho kết quả tương tự về 3 chủng vi khuẩn này. Theo nghiên cứu của tác giả Hà Mỹ Hằng, A.baumannii đứng đầu danh sách phân lập với tỷ lệ 43,92%, tiếp đến là K.pneumoniae và P.aeruginosa với cùng tỷ lệ 14,63%. Ở nghiên cứu của Nguyễn Thanh Bảo và cộng sự tại các bệnh viện lớn của thành phố Hồ Chí Minh với tổng số 785 chủng, tỉ lệ viêm phổi bệnh viện do vi khuẩn Gram âm chiếm đa số với 87,4% và trong đó cao nhất là K.pneumoniae (33%), A.baumannii (26%), P.aeruginosa (12,5%).
Kết quả phân lập A.baumannii , K.pneumoniae  và P.aeruginosa từ các mẫu bệnh phẩm nuôi cấy được trình bày trong bảng 6.
Bảng 6. Tỷ lệ vi khuẩn phân lập theo mẫu bệnh phẩm

Vi khuẩn	Đàm (n=96) Tần số (%)	Máu (n=21) Tần số (%)	Nước tiểu (n=6) Tần số (%)	Khác (n=8) Tần số (%)
A.baumannii	36 (37,5%)	4 (19%)	0 (0%)	0 (0%)
K.pneumoniae	33 (34,4%)	4 (19%)	2 (33,3%)	1 (12,5%)
P.aeruginosa	10 (10,4%)	1 (4,8%)	0 (0%)	2 (25%)

Loại bệnh phẩm nuôi cấy ra các vi khuẩn nhiều nhất là đàm với 96 mẫu bệnh phẩm, trong đó A.baumannii và K.pneumoniae là hai vi khuẩn được phân lập nhiều nhất (37,5% và 34,3%). Theo sau là máu với 21 mẫu bệnh phẩm, tỷ lệ tìm thấy các vi khuẩn ở mẫu bệnh phẩm thấp hơn. Trong khi đa số các vi khuẩn ít được tìm thấy trong nước tiểu và các mẫu bệnh bệnh phẩm khác.
Sự đề kháng carbapenem:
Trong nghiên cứu này, chúng tôi chọn ra 3 vi khuẩn được chỉ định kháng sinh đồ nhiều nhất trong tổng số 13 vi khuẩn phân lập được là A.baumannii, K.pneumoniae và P.aeruginosa để khảo sát sự đề kháng của các vi khuẩn này với các kháng sinh Carbapenem. Kết quả được thể hiện qua bảng 7.
Bảng 7. Tỷ lệ kháng Meropenem, Imipenem và Ertapenem của vi khuẩn

STT	Tên vi khuẩn	Kháng Meropenem		Kháng Imipenem		Kháng Ertapenem
		n	%	n	%	n	%
1	A.baumannii	44	93,6	44	93,6	45	95,7
2	K.pneumoniae	38	65,5	38	65,5	45	77,6
3	P.aeruginosa	11	73,3	11	73,3	15	100

Kháng sinh đồ của A.baumannii, K.pneumoniae và P.aeruginosa:
Kháng sinh đồ của A.baumannii, K.pneumoniae và P.aeruginosa được phân lập từ các bệnh nhân sử dụng Carbapenem được ghi nhận qua bảng 8.

Bảng 8. Kháng sinh đồ của A.baumannii, K.pneumoniae và P.aeruginosa

Kháng sinh	A.Baumannii			K.pneumoniae			P.aeruginosa
	N	Nhạy (%)	Kháng (%)	N	Nhạy (%)	Kháng (%)	N	Nhạy (%)	Kháng (%)
Piperacillin/ Tazobactam	47	6,4	93,6	58	19	79,3	15	40	26,7
Ertapenem	47	4,3	95,7	58	20,7	77,6	15	0	100
Imipenem	47	6,4	93,6	58	20,7	65,5	15	20	73,3
Meropenem	47	6,4	93,6	58	34,5	65,5	15	26,7	73,3
Ceftriaxon	47	8,5	91,5	58	15,5	84,5	15	6,7	93,3
Ceftazidim	47	6,4	93,6	58	19	79,3	15	26,7	60
Cefepim	47	6,4	91,5	58	15,5	82,8	15	26,7	66,7
Gentamicin	47	8,5	91,5	58	32,8	67,2	15	13,3	86,7
Amikacin	47	8,5	91,5	58	75,9	24,1	15	53,3	26,7
Tobramicin	47	12,8	87,2	58	15,5	74,1	15	33,3	66,7
Ciprofloxacin	47	10,6	89,4	57	10,5	89,5	15	13,3	86,7
Fosfomycin	47	2,1	97,9	54	16,7	83,3	15	13,3	86,7
Tigecyclin	47	4,3	93,6	57	68,4	10,5	15	0	100
Colistin	46	93,5	6,5	10	70	30	15	86,7	13,3
Amoxicillin/ Clavulanat	47	2,1	97,9	56	14,3	82,1	15	0	100
Ampicillin/ Sulbactam	47	4,3	95,7	57	7	93	15	0	100
Aztreonam	47	4,3	95,7	57	14	86	15	20	73,3
Cefazolin	47	4,3	95,7	55	14,5	85,5	15	0	100
Cefoxitin	47	4,3	95,7	57	29,8	61,4	15	6,7	93,3
Cefalexin	46	6,5	93,5	56	14,3	85,7	15	20	80
Cloramphenicol	47	4,3	95,7	57	29,8	57,9	15	6,7	93,3
Nitrofurantoin	47	4,3	95,7	57	12,3	84,2	15	6,7	93,3
Norfloxacin	46	6,5	93,5	57	14	86	15	13,3	86,7
Tetracyclin	47	14,9	70,2	57	17,5	80,7	15	6,7	93,3
Ticarcillin/ Clavulanat	47	8,5	91,5	56	14,3	85,7	15	20	80
Trimethoprim	47	2,1	97,9	57	12,3	87,7	15	0	100
Trimethoprim/ Sulfamethoxazol	47	19,1	80,9	57	15,8	84,2	15	0	100

A. baumannii đã chứng minh sự gia tăng rõ rệt nhất về khả năng đề kháng đối với phần lớn các loại thuốc kháng sinh. Theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Hữu Hải về tỷ lệ đề kháng kháng sinh trong năm 2018 của Imipenem và Meropenem trên A.baumannii lần lượt là 65% và 60%. Đến năm 2019, qua nghiên cứu của Lưu Thị Vũ Nga và cộng sự, sự đề kháng này đã tăng đến 82,5% đối với kháng sinh nhóm carbapenem [8]. Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tỷ lệ đề kháng của A. baumannii với hầu hết các kháng sinh đều trên 90%. Đối với nhóm Carbapenem tỷ lệ đề kháng với Imipenem và Meropenem là 93,6%, với Ertapenem là 95,7%. Colistin là kháng sinh còn nhạy cao với A. baumannii (93,5%).
Cùng với thói quen sử dụng kháng sinh phổ rộng hiện nay, K.pneumoniae là vi khuẩn có tỷ lệ đề kháng kháng sinh cao thứ hai. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ đề kháng với kháng sinh nhóm Carbapenem được ghi nhận là khá cao 65,5% kháng Imipenem và Meropenem, 77,6% kháng Ertapenem. Amikacin, Colistin và Tigecyclin là 3 kháng sinh còn nhạy cao với K.pneumoniae với tỷ lệ lần lượt là 75,9%, 70% và 68,4%. So với nghiên cứu của Nguyễn Thị Tuyến thì tỷ lệ đề kháng Carbapenem trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn [6].
Vi khuẩn cuối cùng được đề cập đến trong nghiên cứu là P.aeruginosa, đây cũng là nguyên nhân gây nhiều khó khăn cho công tác điều trị tại các bệnh viện. Trong nghiên cứu của chúng tôi,  P.aeruginosa  đã đề kháng hoàn toàn với 7 kháng sinh bao gồm Ertapenem, Tigecyclin, Amoxicillin/Clavulanat, Ampicillin, Trimethoprim, Trimethoprim/sulfamethoxazol và Cefazolin. Ngoài ra, đa số kháng sinh cũng đã bị vi khuẩn này đề kháng với tỷ lệ trên 80%. Colistin là kháng sinh còn lại nhạy cao với P.aeruginosa  với tỷ lệ 86,7%, trong khi đó tỷ lệ nhạy của Meropenem (26,7%) và Imipenem (20%) là rất thấp. So với các  nghiên cứu của Nguyễn Hữu Hải, Nguyễn Thanh Bảo và cộng sự thì độ nhạy của nghiên cứu này thấp hơn. 87,5% P.aeruginosa nhạy với Meropenem và Imipenem ở nghiên cứu của Nguyễn Hữu Hải. Trong nghiên cứu của Nguyễn Thanh Bảo và cộng sự tỷ lệ nhạy của Imipenem và Meropenem với P.aeruginosa lần lượt là 67,39% và 78,26% [9].
Tính phù hợp trong sử dụng Carbepenem:
Phù hợp về chỉ đinh:
Tính phù hợp về chỉ định được đánh giá dựa trên kết quả kháng sinh đồ. Sau khi có kết quả kháng sinh đồ, phác đồ được coi là phù hợp nếu vi khuẩn còn nhạy với kháng sinh nhóm carbapenem [10].
Bảng 9. Tính phù hợp về chỉ định carbapenem

Kháng sinh đồ	Imipenem		Meropenem
	n	%	n	%
Phù hợp	18	50	37	58,7
Không phù hợp	18	50	26	41,3
Tổng	36	100	63	100

50% hồ sơ bệnh án phù hợp về chỉ định Imipenem dựa trên kết quả kháng sinh đồ, trong khi con số này ở Meropenem là 58,7%.
Phù hợp về liều dùng:
Tính phù hợp về liều được đánh giá dựa trên khía cạnh liều dùng 1 lần, số lần đưa thuốc trong ngày hoặc cả hai khía cạnh trên. Trong nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành đánh giá liều Carbapenem điều trị dựa trên khuyến cáo của Dược thư quốc gia Việt Nam 2015 (DTQGVN 2015). Giá trị độ lọc cầu thận dùng làm căn cứ cho việc đánh giá chức năng thận và lựa chọn Carbapenem điều trị. Tỷ lệ phù hợp về liều trên các hồ sơ có chỉ định phù hợp được trình bày qua bảng 10.
Bảng 10. Tính phù hợp về liều Carbapenem

Đánh giá	DTQGVN 2015
	Imipenem		Meropenem
	n	%	n	%
Phù hợp	15	83,3	27	73
Không phù hợp	3	16,7	10	27
Tổng	18	100	37	100

Theo DTQGVN 2015, tỷ lệ phù hợp về liều Imipenem là 83,3% cao hơn Meropenem với 73%.
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ
Kết luận
Dựa trên kết quả 120 bệnh nhân có sử dụng Carbapenem điều trị tại khoa Hồi Sức Tích Cực của Bệnh viện đa khoa Đồng Nai chúng tôi có một số kết luận như sau:
Đặc điểm bệnh nhân:
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ nam (55,8%) cao hơn tỷ lệ nữ.. Bệnh nhân thuộc nhóm từ 60 đến 75 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất (40%).
Phân tích bệnh án của 120 bệnh nhân có thời gian nhập viện và điều trị từ 1/1/2020 đến ngày 31/12/2020 đã có 93,3% bệnh nhân có nhiễm viêm phổi.
 Tình hình sử dụng và sự đề kháng kháng sinh:
Meropenem là kháng sinh được dùng nhiều nhất trong nhóm carbapenem (55,8%). Tỷ lệ sử dụng Imipenem, Meropenem trước khi có kháng sinh đồ lần lượt là 58,3% và 47,6%. Mẫu bệnh phẩm phân lập chủ yếu là đàm với 96 mẫu.
Tỷ lệ đề kháng của A.baumannii, K.pneumoniae và P.aeruginosa đối với kháng sinh nhóm Carbapenem chiếm tỷ lệ cao với trên 65%. Đối với A.baumannii tỷ lệ đề kháng Carbapenem trên 90%.
Tính phù hợp:
50% hồ sơ bệnh án phù hợp về chỉ định imipenem, còn với meropenem là 58,7%. Theo DTQGVN 2015, tỷ lệ phù hợp về liều là 83,3% với Imipenem và 73% với  Meropenem.
Đề nghị:
Việc điều trị kháng sinh ban đầu nên được đánh giá lại và xem xét điều chỉnh khi đã có kết quả vi sinh.
Xây dựng các kháng sinh đồ của A.baumannii, K.pneumoniae và P.aeruginosa tại tất cả các khoa tại bệnh viện.
 
 
 

 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Verwaest, C., Belgian Multicenter Study Group. (2000), "Meropenem versus imipenem/cilastatin as empirical monotherapy for serious bacterial infections in the intensive care unit", Clinical microbiology and infection. pp. 6.6: 294-302
2. W. H. Organization. (2011), "Report on the burden of endemic health care-associated infection worldwide: a systematic review of the literature".
3. Bộ Y Tế (2015), “Dược Thư Quốc Gia Việt Nam”, NXB Y học, Hà Nội.
4. Nguyễn Thị Thu Thủy và cộng sự (2020), “Phân tích tính phù hợp của việc sử dụng kháng sinh carbapenem trong điều tị viêm phổi bệnh viện tại Bệnh viện Đa khoa Hà Đông”, tạp chí Nghiên cứu Dược và Thông tin thuốc, 11(6), tr.9-15.
5. Versporten, A., Zarb, P., Caniaux, I., Gros, M. F., Drapier, N., Miller, M., Jarlier, V., Nathwani, D., Goossens, H., & Global-PPS network (2018). Antimicrobial consumption and resistance in adult hospital inpatients in 53 countries: results of an internet-based global point prevalence survey. The Lancet. Global health, 6(6), e619–e629.
6. Nguyễn Thị Tuyến (2018), “Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh carbapenem tại Bệnh viện Bạch Mai”, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Đại học dược Hà Nội.
7. Ngô Thị Thu Anh (2017), “Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại khoa hồi sức cấp cứu, bệnh viện nhi Thanh Hóa”, Luận văn Dược sĩ chuyên khoa cấp 1, Đại học Dược Hà Nội.
8. Lưu Thị Vũ Nga và cộng sự (2020), “Mối liên quan giữa mức độ kháng carbapenem và sự xuất hiện gen mã hóa carbapenemase của các chủng Acinetobacter baumannii phân lập tại một số bệnh viện”, tạp chí Khoa học và Công nghệ Việt Nam, 62(7), tr. 35-39.
9. Nguyễn Thanh Bảo và cộng sự (2012), “Chọn lựa kháng sinh ban đầu trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện tại một số bệnh viện thành phố Hồ Chí Minh”, Y học TP. Hồ Chí Minh, 16(1),  tr. 206-214.
10. Zhanel, G. G., Wiebe, R., Dilay, L., Thomson, K., Rubinstein, E., Hoban, D. J., Noreddin, A. M., & Karlowsky, J. A. (2007). “Comparative review of the carbapenems”, Drugs, 67(7), 1027–1052.