NGUYÊN TẮC PK/PD CỦA TIGECYCLINE TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN DO VI KHUẨN KLEBSIELLA PNEUMONIAE

NGUYÊN TẮC PK/PD CỦA TIGECYCLINE TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN DO VI KHUẨN KLEBSIELLA PNEUMONIAE
 
     K.pneumoniae có khả năng đề kháng với các kháng sinh thông qua cơ chế làm thay đổi đích tác dụng của kháng sinh hay bơm đẩy thuốc, từ đó làm giảm hoặc mất tác dụng của kháng sinh đó. Việc áp dụng chiến thuật PK/PD giúp tối ưu hóa phác đồ điều trị K.pneumoniae MDR đa kháng và hạn chế sự đề kháng thuốc của vi khuẩn.
     Tigecycline là kháng sinh phụ thuộc thời gian có tác dụng hậu kháng sinh trung bình với thông số AUC_0-24/MIC nhằm tối ưu hóa liều kháng sinh và thời gian sử dụng, để đảm bảo nồng độ kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn trong một khoảng thời gian nhất định giữa các lần đưa thuốc.
     Tigecycline, một kháng sinh glycylcycline,  dẫn xuất tetracyclin, ức chế sự dịch mã protein ở vi khuẩn bằng cách liên kết với tiểu đơn vị 30S của ribosome và ngăn chặn sự xâm nhập của các phân tử amino-acyl tRNA vào vị trí A của ribosome, ngăn cản sự kết hợp các gốc axit amin vào các chuỗi peptit kéo dài.

1. Các hình thức đề kháng của vi khuẩn Klebsiella pneumoniae:

(Olson et al., AAC (2006) 50:2156-66)
+ Bơm đẩy thuốc efflux pump
+ Truyền gen kháng thuốc
+ Bảo vệ ribosome

Tigecycline được phát triển công thức cấu tạo để khắc phục các cơ chế phân tử đề kháng tetracycline, chẳng hạn như thu nhận bơm dòng chảy đặc hiệu tetracycline và bảo vệ ribosome, thông qua việc bổ sung gốc glycyclamide vào 9 vị trí của minocycline.
Sự thay đổi cấu trúc tetracycline dẫn đến sự mở rộng phổ của tigecycline về hoạt động kháng khuẩn chống lại phổ rộng của mầm bệnh Gram dương và Gram âm [4-5]. Hiện nay, tigecycline là lựa chọn điều trị cuối cùng chống lại các mầm bệnh do vi khuẩn đa kháng, đặc biệt là Enterobacteriaceae kháng carbapenem [4-5].
2. Nguyên tắc PK/PD
Các thông số PK/PD bao gồm: MIC - nồng độ ức chế tối thiểu; Cmax - nồng độ tối đa;
T-time thời gian; AUC - diện tích dưới đường cong; Vd - thể tích phân bố, tỷ lệ liên kết với protein; fAUC - diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc tự do trong máu theo thời gian ; tỉ số fAUC_0-24h/MIC (ký hiệu f để chỉ giá trị nồng độ hoặc lượng thuốc ở dạng tự do (không gắn kết với protein huyết tương). Diện tích 24 giờ dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC_0-24h) ở trạng thái ổn định được tính toán theo phương trình:
trong đó liều bằng với tổng liều hàng ngày của tigecycline (100 mg) và CL_t là độ thanh thải theo mô hình Bayesian.
   
Tigecycline: kháng sinh phụ thuộc thời gian với tác dụng hậu kháng sinh trung bình. Thông số PK/PD là AUC/MIC: tối ưu hóa tổng lượng thuốc tại mô nhiễm.
 
Mục tiêu PK/PD:

• AUC_0-24/MIC ³ 17,9 (SSTI: nhiễm trùng da và mô mềm)
• AUC_0-24/MIC ³ 6,96 (IAI: nhiễm trùng ổ bụng)
• AUC_0-24/MIC ³ 4,5   (HAP: viêm phổi bệnh viện)

   
Tigecyclin chưa chứng minh được hiệu quả trên nhiễm khuẩn bàn chân trong đái tháo đường. Một thử nghiệm lâm sàng đã không chứng minh được tính “không kém hiệu quả hơn” của tigecyclin so với nhóm chứng trong điều trị nhiễm khuẩn bàn chân trong đái tháo đường.
Tigecyclin chưa chứng minh được hiệu quả trên viêm phổi mắc phải tại bệnh viện hoặc viêm phổi liên quan đến thở máy. Trong một nghiên cứu so sánh trên đối tượng bệnh nhân này, đã có báo cáo về việc tăng tỷ lệ tử vong và giảm hiệu quả ở các bệnh nhân trong nhóm sử dụng tigecyclin.
 
3. Phương pháp thực hiện: (chỉ dùng tigercylin trong trường hợp không còn sự lựa chọn khác/thất bại với phác đồ điều trị ban đầu)
Dùng liều cao và đảm bảo khoảng cách liều: 
Liều đầu 100mg, sau 12 giờ - tiếp tục 50mg mỗi 12 giờ.
Trẻ em 8-11 tuổi: 1,2 mg/kg (tối đa 50 mg) mỗi 12 giờ.
Trẻ em 12-17 tuổi: 50mg mỗi 12 giờ.

Liều tải	Liều duy trì
100 mg (IV) × 1	50 mg (IV) q12h
BN suy gan nặng (Child Pugh C) 100 mg (IV) × 1	25 mg (IV) q12h

• Thời gian điều trị: 5 – 14 ngày tùy thuộc:

Mức độ và vị trí nhiễm khuẩn
Đáp ứng lâm sàng và vi sinh của bệnh nhân

• Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận, suy gan ở mức độ nhẹ và trung bình (Child Pugh A, B).

BN suy gan nặng (Child Pugh C): khởi đầu 100 mg; tiếp theo 25 mg/12 giờ.

• Truyền tĩnh mạch: 30 – 60 phút/12 giờ

 
​​​​​​ Tuân thủ liều và đảm bảo khoảng cách liều:

• Không sử dụng đơn độc
• Phối hợp kháng sinh

Nghiên cứu PK/ PD ở người cho thấy thuốc thâm nhập tốt vào phế nang nhưng thấp trong dịch lót biểu mô, nên liều thông thường có lẽ không đủ trong nhiễm trùng hô hấp.


Hình 4. Cửa sổ lựa chọn đột biến kháng thuốc của vi khuẩn [2]
 
Kết hợp điều trị được khuyến cáo cho nhiễm trùng nặng do vi khuẩn đa kháng.
K. pneumoniae sản xuất KPC gây tăng tỉ lệ tử vong và chưa có sự điều trị tốt nhất cho những tác nhân này. Kết hợp điều trị tigecyclin với colistin và meropenem có lẽ là những chọn lựa. Trong một nghiên cứu điều trị nhiễm trùng huyết do K.pneumoniae kháng carbapenem, tỉ lệ tử vong trong vòng 7 ngày khi dùng colistin là 22%, tigecyclin là 40% và 8% khi phối hợp. [6-7]

• Theo dõi tương tác thuốc nhằm mục tiêu đảm bảo thuốc đạt nồng độ tối ưu tại mô đích.

Tài liệu tham khảo

1. Tờ thông tin sản phẩm Tygacil 50mg.
2. M. Falagas et al: Clinical Significance of the Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Characteristics of Tigecycline: Current Drug Metabolism, 2009, 10, 13-21.

 
(Tổng hợp tin: DS. Võ Thị Kiều Vân)