CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRÚT MẠN TÍNH KHÁNG THUỐC

CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRÚT MẠN TÍNH KHÁNG THUỐC

Nguyễn Khánh Trạch - Bệnh viện Bạch Mai

Chỉ định điều trị chung (cả B và C)
- Tải lượng virút từ 4 log (cả B và C) trở lên.
- Có bằng chứng tổn thương gan:
+ Men gan tăng
+ Fibroscan >8
Sinh thiết gan: có tổn thương hoại tử tế bào hoặc xơ hóa. Chỉ điều trị viêm gan B giai đoạn mạn tính. Viêm gan B cấp không cần điều trị.

I. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN TÍNH

Nucleotide hoặc lamivudine, adefovir, entecavir (baraclude), nucleotide, telbivudine, barcavir, tenofovir, (có rất nhiều biệt dược telvin, protevir...) emtricitabine, interferon a, peginterferon a2a, a2b, thymosin a1, interleukin 2, interleukin12.
Chú ý: Nếu bệnh nhân có kiểu gan C không nên dùng interferon hoặc thymosine.

II. ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B KHÁNG THUỐC

Khái niệm kháng thuốc: Điều trị sau 6 tháng mà virút không giảm hoặc giảm ít < 2log/ml (log copies).
Khái niệm tái phát: sau kết thúc điều trị 4 tuần tải lượng virút lại tăng trở lại trên 1 log copies/ml.
Điều trị kháng thuốc:
1. Đang dùng nucleotid/sid
a) Thay bằng nucleotide/sid khác:

• Lamivudine thay bằng adefovir
• Adefovir thay bằng entecavir
• Antecavir thay bằng tenofovir

b) Thay bằng interferon
2) Đang dùng inteferon
a) Thay bằng nucleoside hoặc nucleotide
b) Dùng kết hợp với nucleotide/tide: interferon + nucleosid/tide
ĐỊNH NGHĨA KHÁNG THUỐC

Bảng 1. Bảng tên thuốc viết tắt

Bảng 2. Bảng diễn giải các loại thuốc

Bảng 3. Bảng hướng dẫn điều trị kháng HBV

VIÊM GAN B:
ĐIỀU TRỊ NHỮNG TRƯỜNG HỢP KHÁNG THUỐC DIỆT VI RÚT ĐỘT BIẾN GEN KHÁNG THUỐC
ĐÃ ĐƯỢC XÁC ĐỊNH

CÁC THUỐC HIỆN CÓ ĐỂ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C

III. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C (CẤP, MẠN)
Khái niệm kháng thuốc: Sau 24 tuần điều trị tải lượng virút giảm chậm dưới 2log/ml hoặc không mất hẳn.
Tái phát: Sau khi điều trị có kết quả, ngừng thuốc thì virút lại tăng trở lại hoặc virút chỉ giảm một thời gian rồi tăng trở lại.

Điều trị lần 1: Với genotype 1
a)Khuyến cáo cho bệnh nhân có thể dùng IFN:
• Sofosbuvir 400mg/ngày + RBv theo cân nặng 1000mg<75kg, 1200mg>75kg + PEG/tuần x 12 tuần.
b) Khuyến cáo cho bệnh nhân chưa điều trị và không thể dùng IFN:
• Sofosbuvir 400mg/ngày + simeprevir (150mg/ngày) có dùng thêm hay không dùng thêm RBV theo cân nặng 1000mg hoặc 1200mg trong 12 tuần.
c) Phương pháp điều trị khác khuyên dùng cho bệnh nhân chưa điều trị và có thể dùng IFN:
• Simeprevir (150mg/ngày) x 12 tuần + RBV theo cân nặng + PEG/tuần x 24 tuần.
d) Phương pháp điều trị khác cho người không thể dùng IFN:
• Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng x 24 tuần.
• Phương pháp này kém hiệu quả hơn phương pháp sofosbuvir 400 + simeprevir 150mg/ ngày nhất là bệnh nhân bị xơ gan.
e) Khuyến cáo không dùng chế độ điều trị sau đây cho genotype I
• FEG/RBV dùng với hoặc không dùng telaprevir hoặc boceprevir trong 24 - 48 tuần.
• Đơn điều trị PEG, RBV hay aDAA.
2. Điều trị lần đầu với genotype 2
a) Khuyến cáo nên dùng:
• Sofosbuvir (400mg/ngày) + RBv theo cân nặng x 12 tuần.
b) Khuyến cáo không dùng chế độ điều trị sau đây:
• PEG/RBV x 24 tuần.
• Đơn điều trị PEG, RBV hay aDAA
• Telaprevir, boceprevir, hay simeprevir
3. Điều trị lần đầu genotype 3
a) Khuyến cáo nên dùng cho người chưa điều trị gì, bất kể có thể hay không thể dùng được IFN:
• Sofosbuvir (400mg/ngày) + RBV theo cân nặng x 24 tuần.
b) Phương pháp điều trị khác cho genotype 3 dùng được IFN:
• Sofosbuvir (400mg/ngày) + RBV theo cân nặng + PEG/tuần x 12 tuần.
c) Khuyến cáo không được dùng các chế độ điều trị sau đây cho genotype 3:
• PEG/RBV trong 24 - 48 tuần.
• Đơn điều trị PEG, RBV, aDAA.
• Telaprevir, boceprevir, hoặc simeprevir.
4. Điều trị lần đầu cho genotype 4
a) Khuyến cáo nên dùng cho người chưa điều trị gì và có thể dùng được IFN:
• Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng + FEG trong 12 tuần.
b) Khuyến cáo nên dùng cho người chưa điều trị gì và không dùng được IFN:
• Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng trong 24 tuần.
c) Khuyến  cáo chế độ điều trị khác nên dùng cho người có thể dùng IFN:
• Simeprevir 150mg/ngày x 12 tuần + RBV theo cân nặng + PEG/tuần x 24 - 48 tuần cho người có thể dùng IFN.
d) Khuyến cáo chế độ điều trị sau đây không được dùng cho người chưa điều trị gì:
• PEG/RBV trong 24 tuần.
• Đơn điều trị PEG, RBV, aDAA.
• Telaprevir hay boceprevir.
5. Điều trị lần đầu cho genotype 5 hoặc 6
a) Khuyến cáo nên dùng cho người có thể dùng được IFN:
• Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng + PEG/tuần x 12 tuần cho người dùng được IFN.
b) Chế độ điều trị khác khuyến cáo được dùng cho bệnh nhân chưa điều trị gì:
• RBV theo cân nặng hằng ngày +PEG/tuần trong 48 tuần.
c) Khuyến  cáo các chế độ điều trị sau đây không được dùng:
• Đơn điều trị PEG, RBA, hay aDDA.
• Telaprevir hay boceprevir.

Bảng 4. Tóm tắt chế độ điều trị cho người HCV điều trị lần đầu hoặc đã dùng PEG/RBV nhưng tái phát

IV. Những trường hợp điều trị thất bại hoặc tái phát sau khi dùng PEG/RBV
1. Genotype 1

a) Khuyến cáo cho người genotype 1 điều trị PEG/RBV (không có men ức chế HCV proteare) không đáp ứng điều trị:
• Sofosbuvir 400mg/ngày + simeprevir 150mg + dùng thêm hay không RBV theo cân nặng x 12 tuần để tải điều trị type 1, bất kể subtype hoặc có dùng được IFN hay không.
b) Khuyến cáo chế độ điều trị khác (có hay không có ức chế HCV proteare) cho người dùng được IFN điều trị PEG/RBVnhưng không đáp ứng:
• Sofosbuvir (400mg) 12 tuần + RBV theo cân nặng + PEG/tuần trong 12 - 24 tuần để điều trị lại, bất kể subtype.
c) Khuyến cáo chế độ điều trị khác PEG/RBV (không có men ức chế HCV protease) cho người dùng được IFN nhưng không đáp ứng điều trị:
• Simeprevir 150mg/ngày x 12 tuần + RBV theo cân nặng + PEG/tuần x 48 tuần (tất cả bệnh nhân xơ gan dùng simeprevir đều tốt).
d) Những phương pháp điều trị sau đây không khuyên dùng cho người PEG/RBV (có hay không có men ức chế HCVprotease) nhưng không đáp ứng:
• PEG/RBV có hay không dùng thêm telaprevir, hoặc boceprevir.
• Đơn điều trị PEG, RBV, aDAA.
• Với bệnh nhân không đáp ứng điều trị, hoặc xơ gan mất bù nặng hay trung bình (CTP child turcotte pugh class B hay C) không có chỉ định điều trị vì nhiều biến chứng của PEG và boceprevir, telaprevir).

2. Genotype 2
a) Khuyên dùng cho người không đáp ứng PEG/RBV:
• Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng/ngày x 12 tuần (với người xơ gan có thể điều trị đến 16 tuần).
b) Chế độ điều trị khác khuyên dùng cho người không đáp ứng với điều trị PEG/RBV:
• Dùng lại sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng/ngày + PEG/tuần trong 12 tuần.
c) Chế độ điều trị sau đây không được khuyên dùng:
• PEG/RBV có hay không dùng thêm telaprevir, boceprevir hay simeprevir.
• Đơn điều trị: PEG, RBV hay aDAA.
3. Genotype 3
a) Khuyên dùng cho người không đáp ứng với PEG/RBV:
• Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng x 24 tuần.
b) Phương pháp điều trị khác khuyên dùng cho người không đáp ứng PEG/RBV:
• Điều trị lại với sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng/ngày + PEG/tuần x 12 tuần.
c) Các chế độ điều trị sau đây không khuyên dùng cho người không đáp ứng điều trị:
• PEG/RBV có hay không dùng thêm telaprevir, boceprevir, simeprevir.
• Đơn điều trị với PEG, RBV hay aDAA.
4. Genotype 4, 5, 6
a) Khuyên dùng cho người genotype 4, không đáp ứng PEG/RBV:
• Sofosbuvir 400mg/tuần x 12 tuần + RBV theo cân nặng/ ngày + PEG/tuần x 12 tuần để điều trị lại.
b)Các phương pháp điều trị khác cho người genotype 4, không đáp ứng PEG/RBV:
• Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng/ngày x 24 tuần để điều trị lại.
c) Chế độ điều trị sau đây không khuyên dùng cho người genotype 4 không đáp ứng điều trị:
• PEG/RBV có hoặc không dùng thêm telaprevir, boceprevir.
• Đơn điều trị PEG, RBV, hay aDAA.
d) Khuyên dùng cho người genotype 5 hay 6 không đáp ứng điều trị với PEG/RBV:
• Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng/ngày + PEG/tuần x 12 tuần để điều trị lại.
d) Không có phương pháp điều trị khác cho người genotype 5 hoặc 6, không đáp ứng với PEG/RBV.
f) Phương pháp điều trị sau đây không khuyên dùng cho người genotype 5 hay 6 không đáp ứng điều trị:
• PEG/RBV có hoặc không dùng thêm telaprevir, boceprevir.
• Đơn trị liệu PEG, RBV hay aDAA.

Bảng 5. Bảng tóm tắt phương pháp điều trị cho người đã dùng PEG/RBV nhưng thất bại

Bảng 6. Bảng tóm tắt phương pháp điều trị cho bệnh nhân đã dùng PEG/RBV + telaprevir hay boceprevir thất bại

Ghi chú:
Class I: dựa trên sự đồng thuận rõ ràng của các nhà khoa học, chuyên gia về chẩn đoán, điều trị là hoàn toàn có kết quả.
Class II: Ý kiến của các nhà khoa học, chuyên gia còn chưa được thống nhất, phân tán về chẩn đoán, các phương pháp đánh giá hoặc kết quả điều trị.
Class IIa: ý kiến nghiêng về phía tác dụng có kết quả và hay dùng
Class IIb: ý kiến cho rằng kết quả điều trị kém, ít dùng
Class III: ý kiến của các nhà khoa học, chuyên gia cho rằng phương pháp đánh giá, chẩn đoán, kết quả điều trị là không hữu hiệu, không tốt hoặc còn nặng hơn lên.
Mức độ rõ ràng:
Mức độ A: Dựa trên kết quả nghiên cứu phân tích đa chiều của nhiều trung tâm.
Mức độ B: Dựa trên kết quả nghiên cứu phân tích của một vài trung tâm hoặc một vài nghiên cứu riêng.
Mức độ C: Ý kiến đồng thuận của chuyên gia, các nhà khoa học nghiên cứu từng trường hợp.
Các chữ viết tắt:
BOC: Boceprevir
CTP:Child.Turcotte. Pugh
DAA:Chấtcó tác dụng trực tiếp
ESRD:Bệnhthận giai đoạn cuối
IFN:Interferona
MELD::Hình mẫu của bệnh gan giai đoạn cuối
MSM:Quanhệ tình dục nam
OATP:Polypeptidehữu cơ vận chuyển anion
P-gp:P_Glycoprotein
PEG:Peginterferona
RBV:Ribavirine
RGT:Điềutrị có đáp ứng
RVR:Đápứng virút nhanh
SMV:Semiprevir:dùng điều trị cho bệnh nhân HCV genotype 1 bị bệnh gan còn bù kể cả xơ gan
SOF:Sofosbuvir,một nucleosid đồng đẳng, dùng phối hợp với thuốc khác.
SVR12 (hoặc 24, hoặc 48 tuần...) đáp ứng virút trong điều trị 121, 24...tuần.
TVR:Telaprevir,chất có tác dụng trực tiếp với virút viêm gan C
IFN:Inefigible:được định nghĩa là một trong các trường hợp sau:

• Không chịu được IFN.
• Viêm gan tự miễn hoặc các rối loạn tự miễn khác.
• Nhạy cảm với IFN hoặc bất kỳ phức hợp nào khác.
• Bệnh gan mất bù.
• Trầm cảm, hoặc có biểu hiện của trầm cảm.
• Bạch cầu đa nhân trung tính dưới 1500/ụl, tiểu cầu dưới 90.000/ụ,
• hemoglobin dưới 10g/dl.
• Có tiền sử bệnh tim mạch.

Relapse (tái phát): điều trị đầu tiên bằng PEG/RBV không phát hiện virút, sau đó tái phát phải ngừng điều trị.

V. ĐIỀU TRỊ TẾ BÀO GỐC
Điều trị ngay từ đầu hoặc sau khi điều trị bằng các phương pháp truyền thống không có kết quả.
Nguyên lý: Người ta tìm thấy ở người viêm gan có một loại tế bào gọi là tế bào gai, một loại tế bào có khả năng miễn dịch cao, nhưng số lượng không đủ nên không thể ngăn chặn sự nhân đôi của virút viêm gan, số lượng của tế bào này thay đổi nhiều ít tùy từng cá thể. Người ta đã lấy máu của người bệnh và lọc riêng loại tế bào này rồi truyền lại cho chính người bệnh. Phương pháp này đã được áp dụng tại Trung Quốc và một vài nước khác kể cả Mỹ. Nhưng chưa được FDA công nhận và cho phép.
Ưu điểm: - Không kháng thuốc.
Có hiệu quả, nhưng mức độ như thế nào còn phải chờ thời gian.
Nhược điểm: giá thành cao: 200 triệu cho một liệu trình.
Nếu phương pháp này thành công thì nó trở thành cứu cánh của những người bị viêm gan virút trong tương lai. Hy vọng sẽ là như vậy.