CHỨNG CỨ VỀ THỜI GIAN SỬ DỤNG KHÁNG SINH

Kháng sinh ra đời từ một thế kỷ trước được coi là một trong những phát minh thành công nhất trong lịch sử y học, là vũ khí mạnh mẽ chống lại nhiễm trùng do vi khuẩn. Cũng như các loại thuốc khác, sử dụng kháng sinh từ lâu đã tồn tại nhiều quan điểm điều trị phổ biến và được xem là tiêu chuẩn trong thực hành lâm sàng. Trong đó, điển hình là hai quan điểm sau:
(1) Duy trì sử dụng kháng sinh ngay cả khi bệnh nhân đã hết triệu chứng
(2) Chỉ sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch trong một số hội chứng nhiễm trùng nhất định.
Đáng lưu ý, nền tảng của các quan điểm trên chỉ đến từ các báo cáo ca/ chùm ca từ cả nửa thế kỷ trước và được phóng đại bởi ý kiến từ các chuyên gia. Hai quan điểm này đã bị “lật lại” bởi nhiều nghiên cứu tiến cứu có độ tin cậy cao hơn. Cụ thể, hơn 120 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (Randomized Controlled Trials, RCTs) chứng minh được rút ngắn liệu pháp kháng sinh có hiệu quả tương đương với liệu pháp “truyền thống” trong nhiều loại nhiễm trùng và 21 RCT cho thấy liệu pháp kháng sinh uống ít nhất cũng hiệu quả như đường tĩnh mạch (IV) trong điều trị viêm tủy xương, nhiễm trùng máu và viêm nội tâm mạc. Các bằng chứng này dẫn đến sự chuyển dịch về quan điểm điều trị của các nhà lâm sàng hiện đại, và sự ra đời của hai nguyên tắc điều trị mới, đó là: “Shorter is better” và “Oral is the new IV”.
Tuy nhiên, hiện tại hai nguyên tắc mới này vẫn chưa được áp dụng tại nhiều cơ sở thực hành. Theo ý kiến từ y học hiện đại, đã đến lúc để thay đổi các quan điểm này trong thực hành điều trị bệnh truyền nhiễm để tiến tới kỷ nguyên y học chứng cứ (evidence based medicine).
 
1. Thời gian sử dụng kháng sinh, “Shorter is better”
Nguyên tắc “Shorter is better” trong sử dụng kháng sinh đề cập đến việc rút ngắn số ngày trong một đợt kháng sinh mà không làm tăng nguy cơ thất bại điều trị. Khi nguyên tắc này được thực hiện một cách an toàn, nó có thể mang lại lợi ích như giảm nguy cơ gây hại của kháng sinh, bao gồm biến cố có hại (ví dụ: suy gan, thận..), tình trạng bội nhiễm (superinfection, ví dụ nhiễm Clostridium dificile) và đề kháng kháng sinh.
Bên cạnh đó, việc rút ngắn thời gian điều trị hợp lý giúp giảm nguy cơ sai sót trong sử dụng kháng sinh, giảm chi phí điều trị và tăng tuân thủ dùng thuốc ở BN.
 
Vi khuẩn có thể phát triển đề kháng theo các cách nào? [26]

Tổn hại tại đích	Tự phát triển các đột biến đề kháng thuốc Có thể chọn lọc trong quá trình điều trị Có thể chuyển dịch các gen đề kháng trước khi chữa khỏi bệnh Có thể bùng phát sau khi thất bại điều trị	-Mycobacterium tuberculosis -HIV -KST sốt rét -Lậu cầu -Salmonella typhi
Tổn hại phụ cận	Nhiều chủng vi khuẩn vô hại ở ruột, da, màng nhầy, hoặc trong không khí, có thể gây nhiễm trùng cơ hội Chọn lọc phát triển đề kháng chủ yếu xuất hiện trong khi điều trị các bệnh nhiễm trùng khác Đề kháng có thể chuyển dịch dễ dàng giữa các chủng khác nhau của cùng 1 loại vi khuẩn hoặc giữa các vi khuẩn khác nhau	-Enterococcus faecium -Staphylococcus aureus -Klebsiella pneumoniae -Acinetobacter spp -Pseudomonas spp -Enterobacter spp

 
Như vậy, đối với đa số các trường hợp nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp, tổn hại phụ cận là cơ chế quan trọng hơn, và điều trị kháng sinh càng lâu thì càng tăng áp lực chọn lọc đề kháng kháng sinh.
Thông thường, các nhà lâm sàng có khuynh hướng tiếp tục đợt điều trị kháng sinh ngay cả khi các triệu chứng nhiễm trùng đã được giải quyết, với mục đích hạn chế nhiễm trùng tái phát và phát triển đề kháng thuốc nhưng chưa có bằng chứng nào ủng hộ niềm tin trên. Ngược lại, thực tế đã ghi nhận nhiều trường hợp kháng thuốc do dùng kháng sinh kéo dài, làm tăng phơi nhiễm kháng sinh với vi khuẩn và tăng áp lực chọn lọc dòng vi khuẩn kháng thuốc [1, 2, 3]. Nhiều triệu chứng của nhiễm trùng có thể đến từ đáp ứng viêm của cơ thể đối với vi khuẩn, hơn là do sự hiện diện của vi khuẩn sống. Do đó, sự kéo dài của triệu chứng trong một vài ngày không đồng nghĩa với việc vẫn còn vi khuẩn [4]. Theo bác sĩ Rice, rút ngắn đợt điều trị kháng sinh là một trong những phương án khả thi nhất để làm giảm áp lực đề kháng kháng sinh. Điều này mang lại lợi ích cho cả BN được chỉ định kháng sinh phù hợp lẫn các trường hợp điều trị quá mức (ví dụ sử dụng kháng sinh phổ rộng hoặc phối hợp kháng sinh không cần thiết) [3].
 
Vào năm 2021, Hiệp hội bác sĩ Hoa Kỳ (American College of Physicians, ACP) đã nhấn mạnh sự không cần thiết của sử dụng kháng sinh dài ngày và đưa ra lời khuyên thực hành lâm sàng (the best practice advice) về rút ngắn thời gian điều trị trong bốn loại nhiễm trùng thường gặp, bao gồm: viêm phế quản với đợt bùng phát bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), viêm phổi cộng đồng, nhiễm trùng tiểu và nhiễm trùng da, mô mềm (Bảng 1) [6].


 

Bảng 2: Shorter is better
Chẩn đoán	Ngắn (ngày)	Dài (ngày)	Kết quả	Số lượng RCT
Viêm phổi cộng đồng	3-5	5-14	Tương đương	14
Viêm phổi cộng đồng (tác nhân không điển hình)	1	3	Tương đương	1
Viêm phổi thở máy	8	15	Tương đương	2
Nhiễm trùng đường niệu phức tạp/Viêm thận bể thận	5 hoặc 7	10 hoặc 14	Tương đương	9
Nhiễm trùng ổ bụng	4	10	Tương đương	2
Viêm ruột thừa có biến chứng	2	5	Tương đương	1
Viêm mô tế bào/Vết thương/Áp xe	5-6	10	Tương đương	4
Nhiễm trùng huyết (gram âm)	7	14	Tương đương	3
Viêm tủy xương	42	84	Tương đương	2
Viêm khớp nhiễm khuẩn	14	28	Tương đương	1
Đợt cấp của viêm phế quản mạn tính, viêm xoang	≤5	≥7	Tương đương	>25

Xem thêm chi tiết tại: https://www.bradspellberg.com/shorter-is-better
Rất nhiều các thử nghiệm RCT đã chứng minh việc điều trị kháng sinh thời gian ngắn là hiệu quả tương đương so với việc kéo dài thời gian điều trị.
Từ bảng 1 và bảng 2 có thể thấy, việc rút ngắn thời gian dùng kháng sinh có thể áp dụng cho nhiều loại nhiễm trùng (bao gồm cả nhiễm trùng không biến chứng, có biến chứng và cấp tính), trên cả BN ngoại trú, nội trú, suy giảm hoặc không suy giảm miễn dịch. Ngoài khía cạnh tương đương về hiệu quả, các RCT cũng chứng minh được tính an toàn của liệu pháp kháng sinh ngắn ngày.
Tuy vậy, vẫn có những trường hợp ngoại lệ, việc rút ngắn liệu trình kháng sinh không hiệu quả bằng liệu trình “truyền thống” trong nhiễm trùng khớp nhân tạo còn lưu thiết bị (retention of the device), viêm tai giữa ở trẻ dưới 2 tuổi, và trong điều trị viêm phổi mạn do Aspergillus.
Tóm lại, mục tiêu quan trọng là cần cá thể hóa thời gian điều trị kháng sinh theo đáp ứng của từng BN. Với các loại nhiễm trùng mà nguyên tắc “Shorter is better” được chứng minh đồng nhất qua nhiều nghiên cứu, các bác sĩ nên cân nhắc ngưng kháng sinh cho bệnh nhân khi các triệu chứng nhiễm trùng đã được giải quyết. Đối với các loại nhiễm trùng chưa xác định được thời gian điều trị tối ưu, cần thêm các nghiên cứu được thiết kế tốt để đề xuất thời gian thích hợp.
 
2. Nguyên tắc hiện đại về đường dùng kháng sinh “Oral is the new IV”
Tổng quan về lịch sử
Đối với một số loại nhiễm trùng như viêm tủy xương, nhiễm trùng huyết và viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, quan điểm chỉ dùng kháng sinh tĩnh mạch trong cả liệu trình điều trị đã tồn tại một thời gian dài.
Theo Davar và cộng sự, niềm tin này đến từ các báo cáo chùm ca từ những năm 1950-1960 (với viêm tủy xương) và 1940-1950 (với viêm nội tâm mạc). Cụ thể, trong điều trị viêm tủy xương, kháng sinh đường uống bị tác giả phủ định về hiệu quả ngay cả khi chưa được thử nghiệm trên BN [7]. Các báo cáo ca viêm nội tâm mạc ghi nhận tỷ lệ chữa khỏi của các kháng sinh đường uống (sulfanilamide, erythromycin, tetracycline) chỉ <30%, thấp hơn nhiều so với tỷ lệ >75% của kháng sinh penicillin IV. Tuy nhiên cần lưu ý là các kháng sinh đường uống trên vốn là các kháng sinh cũ với đặc tính dược động ít phân bố trong máu, dẫn đến không đạt đủ nồng độ mục tiêu trong máu so với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vi khuẩn. Do đó, việc áp dụng các nghiên cứu cũ, không được kiểm soát (uncontrolled) vào thực hành lâm sàng hiện đại không thực sự phù hợp, đặc biệt khi ngày nay đã có nhiều kháng sinh đường uống mới hơn với sinh khả dụng cao và đủ khả năng đạt được nồng độ mục tiêu trong máu .
Tóm tắt các bằng chứng hiện đại
Nguyên tắc “Oral is the new IV” nhằm chỉ ra liệu pháp đường uống hoặc chuyển đổi sang uống cũng có hiệu quả tương đương hoặc có thể vượt trội hơn so với đường dùng tiêm tĩnh mạch.

Nguyên tắc trên đang được khẳng định theo các dữ liệu được tích lũy dần. Một tổng quan hệ thống được xuất bản năm 2021 đã phân tích 21 RCT so sánh giữa liệu pháp chỉ dùng kháng sinh tiêm tĩnh mạch và liệu pháp chuyển đổi sang kháng sinh uống đối với ba loại nhiễm trùng viêm tủy xương, nhiễm trùng huyết và viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn. Về hiệu quả lâm sàng, không có sự khác biệt giữa hai liệu pháp trên. Về tính an toàn, liệu pháp chuyển đổi qua uống giúp làm giảm tần suất các biến cố liên quan đến catheter và thời gian nằm viện. Đặc biệt, không có RCT đơn lẻ nào cho thấy điều ngược lại (Bảng 4). Từ đó, tác giả đề xuất ưu tiên chuyển đổi sang kháng sinh uống trong ba loại nhiễm trùng trên đối với BN thích hợp. 
Ngoài ba loại nhiễm trùng trên, tính tương đương về hiệu quả giữa đường uống và đường tĩnh mạch cũng được thể hiện ở một số loại nhiễm trùng khác, ví dụ như viêm phổi ở người lớn (4 RCT), sốt giảm bạch cầu ở BN ung thư, viêm thận cấp ở trẻ em.
Về mặt lợi ích, kháng sinh đường uống giúp tránh được nguy cơ gây hại của kháng sinh tĩnh mạch như biến cố tiêu chảy, viêm mạch, huyết khối, tổn thương thoát mạch tại vị trí tiêm, nhiễm trùng cục bộ hoặc thậm chí nhiễm trùng huyết. Ngoài ra, kháng sinh đường uống thường có giá thành rẻ, tính tiện lợi cao và có thể giúp tăng tuân thủ điều trị ở BN. 
Sinh khả dụng (hay phần trăm thuốc vào đến hệ tuần hoàn) là một thông số dược động học thường được nhắc đến đối với kháng sinh đường uống. Theo Bộ Y tế, sinh khả dụng từ 50% trở lên được coi là tốt. Các kháng sinh có sinh khả dụng trên 80% được coi là hấp thu tương tự như đường tiêm tĩnh mạch và hoàn toàn có thể cân nhắc trong điều trị nối tiếp đường tiêm tĩnh mạch (Bảng 5).

Bộ Y tế cũng khuyến cáo nên lựa chọn các kháng sinh đường uống ở hầu hết trường hợp nhiễm trùng, ngoại trừ BN bị giảm khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa (do bệnh lý đường tiêu hóa, khó nuốt, nôn, tắc ruột...) hoặc một số nhiễm trùng nặng, cấp tính cần đạt nhanh nồng độ thuốc trong máu. Bên cạnh đó, khi cần phải sử dụng đường tiêm tĩnh mạch, cần đánh giá thường xuyên các yếu tố để xem xét chuyển đổi sang đường uống ngay khi có thể. Các kháng sinh đường uống có sinh khả dụng cao và ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn được ưu tiên để chuyển đổi. Ban quản lý sử dụng kháng sinh cần đảm bảo rằng tất cả các nhân viên y tế liên quan đều được đào tạo, tập huấn để biết cách thức thực hiện được việc chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm sang đường uống trong thực hành lâm sàng. Hướng dẫn khuyến khích sự hợp tác của nhóm chuyên trách bao gồm các bác sĩ và dược sĩ lâm sàng – vốn là chuyên gia về dược động học của thuốc, giúp tư vấn về liều dùng khi chuyển đổi...
 
Tổng hợp lại, liệu pháp đường uống hoặc chuyển đổi sang đường uống nên được cân nhắc trong viêm tủy xương, nhiễm trùng huyết, và viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn cũng như một số loại nhiễm trùng khác ở bệnh nhân thỏa các điều kiện sau:

• BN ổn định về lâm sàng và huyết động
• Đường uống không bị hạn chế (không có các tình trạng như nôn, tiêu chảy nặng, rối loạn nuốt, mất ý thức..) và BN có thể hấp thu được thuốc uống
• Nguồn nhiễm khuẩn đã được kiểm soát bằng các thủ thuật nếu cần thiết, (hoặc đã sạch khuẩn trong máu)
• Có sẵn kháng sinh đường uống phù hợp theo các phác đồ điều trị và nhạy cảm với tác nhân vi khuẩn gây bệnh/ có phổ trùng với kháng sinh tĩnh mạch
• BN không đang nhiễm các loại nhiễm trùng cấp tính, cần thiết đạt nhanh nồng độ đỉnh trong máu.

Bộ Y tế có hướng dẫn cụ thể việc chuyển đổi sang đường uống tại Quyết định số 5631/QĐ-BYT về việc ban hành tài liệu “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện”.
 
Kết luận
Nhiều quan điểm điều trị phổ biến hiện tại chỉ đơn giản dựa trên các báo cáo ca không được kiểm soát từ hơn hàng chục năm trước và không phù hợp thực hành lâm sàng theo y học chứng cứ. Để tối ưu hóa trong điều trị bệnh nhân, nhân viên y tế cần liên tục cập nhật, đánh giá lại những điều đã biết cũng như thay đổi cách tiếp cận trong thực hành lâm sàng. Dĩ nhiên, tất cả các bằng chứng trên không thể khẳng định rằng việc rút ngắn thời gian sử dụng kháng sinh và phác đồ đường uống/chuyển đổi sang đường uống sẽ phù hợp cho mọi BN cũng như tất cả loại nhiễm trùng. Tuy nhiên, các nghiên cứu này đã xác định được:

• Tính hiệu quả tương đương của việc rút ngắn thời gian dùng kháng sinh so với chuẩn mực thông thường trong một số loại nhiễm trùng nhất định
• Kháng sinh đường uống là một cân nhắc hợp lý để điều trị nối tiếp đường tiêm tĩnh mạch trong viêm mô tế bào, nhiễm trùng huyết, và viêm nội tâm mạc.

Nếu bệnh nhân không cải thiện với kháng sinh thích hợp, thay vì chỉ tập trung quy trách nhiệm cho đường uống hoặc mặc định kéo dài thời gian dùng kháng sinh, trước hết, các nhà lâm sàng nên đánh giá các yếu tố khác như: việc kiểm soát nguồn nhiễm trùng, liều lượng thuốc, sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân...       
 
TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Davar Kusha, Clark Devin, Centor Robert M, et al., "Can the Future of ID Escape the Inertial Dogma of Its Past?: The Exemplars of Shorter Is Better and Oral Is the New IV," in Open Forum Infectious Diseases, 2022.
2. Lee Rachael A, Centor Robert M, Humphrey Linda L, et al. (2021), "Appropriate use of short-course antibiotics in common infections: best practice advice from the American College of Physicians", 174(6), pp. 822-827.
3. Rice Louis B %J Clinical infectious diseases (2008), "The Maxwell Finland Lecture: for the duration—rational antibiotic administration in an era of antimicrobial resistance and Clostridium difficile", 46(4), pp. 491-496.
4. Spellberg Brad %J Journal of hospital medicine (2018), "The maturing antibiotic mantra:“shorter is still better”", 13(5), pp. 361.362.
5. Bộ Y tế (2020), "THỰC HIỆN QUẢN LÝ SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG BỆNH VIỆN (Ban hành kèm theo Quyết định số 5631 ngày 31 tháng 12 năm 2020)".
6. Spellberg Brad. (2023, 16/1). Available: https://www.bradspellberg.com
7. Waldvogel Francis A, Medoff Gerald, Swartz Morton N %J New England Journal of Medicine (1970), "Osteomyelitis: a review of clinical features, therapeutic considerations and unusual aspects", 282(5), pp. 260-266.
8. Emed_Bệnh viện Bệnh nhiệt đới.
9. Bộ Y tế (2015), "Quyết định 708/QĐ-BYT của Bộ Y tế về việc ban hành Tài liệu chuyên môn Hướng dẫn sử dụng kháng sinh".
10. Bộ Y tế (2016), "THỰC HIỆN QUẢN LÝ SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG BỆNH VIỆN (Ban hành kèm theo Quyết định số 772/QĐ-BYT ngày 04 tháng 3 năm 2016)".
11. Bộ Y tế (2020), "THỰC HIỆN QUẢN LÝ SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG BỆNH VIỆN (Ban hành kèm theo Quyết định số 5631 ngày 31 tháng 12 năm 2020)".
12. Vogel Friedrich, Lode Harmut %J Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1991), "The use of oral temafloxacin compared with a parenteral cephalosporin in hospitalized patients with pneumonia", 28(suppl_C), pp. 81-86
13. Wald-Dickler Noah, Holtom Paul D, Phillips Matthew C, et al. (2022), "Oral Is the New IV. Challenging Decades of Blood and Bone Infection Dogma: A Systematic Review", 135(3), pp. 369-379. e1.
14. Llewelyn M J, Fitzpatrick J M, Darwin E, SarahTonkin-Crine, Gorton C, Paul J et al. The antibiotic course has had its day BMJ 2017; 358 :j3418 doi:10.1136/bmj.j3418