Một số tác dụng bất lợi của kháng sinh nhóm FLUOROQUINOLON

Tổn thương gân (viêm gân và đứt gân)
Fluoroquinolon (FQ) có thể gây viêm gân và đứt gân, ngay cả khi sử dụng trong thời gian ngắn. Tổn thương thường gặp nhất là ở gân Achilles (khoảng 90%), nhưng cũng có thể ảnh hưởng đến các gân khác như gân cơ nhị đầu, cơ tứ đầu đùi và chóp xoay vai, xuất hiện một bên hoặc đối xứng hai bên. Mặc dù triệu chứng có thể xuất hiện trong vòng 48 giờ đầu, thời gian khởi phát trung bình thường sau khoảng 6 ngày và nguy cơ tổn thương gân vẫn còn duy trì trong vòng ba tháng sau khi ngừng thuốc (khoảng một nửa số trường hợp được ghi nhận xảy ra sau khi ngừng FQ). Tất cả các FQ hiện đang sử dụng trên lâm sàng đều có nguy cơ này. Các yếu tố nguy cơ bao gồm: tuổi cao (> 65 tuổi), tiền sử đứt gân hoặc mắc bệnh gân Achilles, dùng đồng thời corticosteroid (đặc biệt là đường toàn thân), suy thận, điều trị kéo dài, liều tích lũy cao và ở bệnh nhân sau ghép tạng. Cơ chế gây tổn thương gân được cho là liên quan đến sự thoái hóa collagen và giảm tổng hợp proteoglycan. Các nghiên cứu dịch tễ dược học cho thấy nguy cơ đứt gân khi sử dụng FQ tăng gần gấp 3 lần, đặc biệt ở gân Achilles và có thể tăng đến 20 lần khi dùng đồng thời với corticosteroid.

Hội chứng tàn tật liên quan đến fluoroquinolon
Hội chứng tàn tật liên quan đến fluoroquinolon được mô tả lần đầu vào năm 2015 với các triệu chứng khởi phát trong khi dùng thuốc và tiến triển sau khi ngừng dù bệnh nhân không có bệnh nền liên quan. Hội chứng này bao gồm nhiều biểu hiện nghiêm trọng như viêm gân, yếu cơ, bệnh lý thần kinh ngoại biên, rối loạn thần kinh tự chủ, mất ngủ, suy giảm nhận thức và rối loạn tâm thần, gợi ý về mối liên quan đến độc tính thần kinh-tâm thần. Một số chuyên gia đã đưa ra giả thuyết về cơ chế gây độc tính ở ty thể, khởi phát muộn. Mặc dù số ca ghi nhận là rất thấp nhưng do mức độ nghiêm trọng và nguy cơ kéo dài nhiều tháng đến nhiều năm, thậm chí không hồi phục, các cơ quan quản lý dược phẩm trên thế giới như FDA và EMA đã đưa ra cảnh báo về nguy cơ trên và thu hẹp chỉ định của FQ.

Nhược cơ
Do các đặc điểm cấu trúc tương tự như các dẫn xuất quinolin là những chất ngăn quá trình dẫn truyền thần kinh và làm tăng cường độ yếu cơ ở những người mắc bệnh nhược cơ, FQ có thể làm trầm trọng thêm bệnh lý này ở người bệnh.

Fluoroquinolon có thể gây các tác dụng bất lợi trên thần kinh - tâm thần với tỷ lệ khoảng 1-4,4%. Mặc dù phần lớn phản ứng ở mức độ nhẹ (như cáu gắt, mất ngủ), so với một số kháng sinh khác như macrolid hoặc amoxicillin/acid clavulanic, FQ được ghi nhận làm tăng nguy cơ các biến cố nghiêm trọng hơn bao gồm rối loạn hệ thần kinh trung ương (bệnh não, co giật…) và thần kinh ngoại biên. Độc tính trên thần kinh trung ương liên quan đến nồng độ thuốc trong huyết tương, trong khi bệnh lý thần kinh ngoại biên phụ thuộc vào liều tích lũy và thời gian điều trị.

Tác dụng bất lợi trên hệ thần kinh trung ương
Fluoroquinolon (FQ) có thể gây ra các tác dụng bất lợi trên hệ thần kinh trung ương (co giật, bệnh não) thông qua cơ chế ức chế GABA và hoạt hóa thụ thể N-methyl-D-aspartat (NMDA). Nguy cơ tăng lên khi dùng liều cao, tiền sử co giật, người cao tuổi, rối loạn điện giải, suy giảm chức năng thận/gan, dùng đồng thời NSAID hoặc thuốc làm giảm ngưỡng co giật. Một số nhóm chức trong công thức của FQ và tăng khả năng thấm vào thần kinh trung ương có thể làm gia tăng nguy cơ này. Mặc dù hiện chỉ có levofloxacin và ofloxacin bị chống chỉ định ở bệnh nhân có tiền sử co giật, nhưng cần lưu ý tất cả các FQ đều có khả năng làm giảm ngưỡng co giật. Các triệu chứng thường cải thiện sau vài ngày ngưng thuốc. Ngoài ra, FQ cũng có thể gây tăng áp lực nội sọ lành tính. Các phản ứng trên tâm thần chủ yếu ở mức độ nhẹ (lo âu, bồn chồn, mất ngủ, ác mộng…) nhưng cũng có thể xuất hiện các trường hợp nghiêm trọng như ảo giác hay mê sảng, đặc biệt ở người cao tuổi. Bên cạnh các yếu tố nguy cơ đã được xác định là tuổi cao và dùng thuốc chống loạn thần, phản ứng này phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong máu, do đó, nguy cơ có thể gia tăng nếu người bệnh không được hiệu chỉnh liều phù hợp. Chưa có bằng chứng rõ ràng về mối liên hệ giữa FQ và nguy cơ tự sát.

Bệnh lý thần kinh ngoại biên
Một số nghiên cứu đã cho thấy việc sử dụng fluoroquinolon có thể làm tăng nguy cơ bệnh lý thần kinh ngoại biên từ 1,5 đến 2 lần. Tuy nhiên, tỷ lệ xảy ra là rất thấp (tần suất khoảng 1/200.000 - 1/120.000 người bệnh). Nguy cơ mắc bệnh lý thần kinh ngoại biên (bao gồm bệnh lý đa dây thần kinh cảm giác hoặc cảm giác - vận động) gia tăng theo thời gian điều trị và liều tích lũy. Các triệu chứng thường cải thiện chậm sau khi ngừng thuốc và có thể không hồi phục hoàn toàn. Một số trường hợp bệnh lý thần kinh sợi nhỏ cấp tính có thể bị chẩn đoán muộn do điện cơ đồ (EMG) ban đầu vẫn trong giới hạn bình thường.

3. Tác dụng trên tim mạch
Loạn nhịp tim: Kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh
Fluoroquinolon có thể gây kéo dài khoảng QT và làm tăng nguy cơ xoắn đỉnh, đặc biệt khi dùng liều cao, truyền tĩnh mạch nhanh hoặc có yếu tố nguy cơ đi kèm như rối loạn điện giải, tiền sử bệnh tim hoặc đang dùng thuốc gây kéo dài khoảng QT. Nữ giới cũng có khả năng bị ảnh hưởng nhiều hơn. Trong số các FQ, moxifloxacin có nguy cơ kéo dài QT cao nhất, đặc biệt khi dùng theo đường tĩnh mạch và bị chống chỉ định ở người bệnh có yếu tố nguy cơ gây xoắn đỉnh (hạ kali/magnesi máu, nhịp tim chậm, suy tim nặng, hoặc có tiền sử loạn nhịp có ý nghĩa lâm sàng). Khi sử dụng moxifloxacin đường tĩnh mạch, cần đảm bảo về tốc độ truyền (≥ 60 phút) và liều không vượt quá 400 mg/ngày. Các FQ khác (levofloxacin, ciprofloxacin, norfloxacin và ofloxacin) có nguy cơ gây xoắn đỉnh thấp hơn nhưng vẫn cần thận trọng ở người có yếu tố nguy cơ và khi dùng đồng thời với các thuốc gây kéo dài khoảng QT. Do phản ứng trên phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong máu, cần theo dõi điện tâm đồ (ECG) tại thời điểm nồng độ thuốc đạt đỉnh.

Tổn thương động mạch chủ: bóc tách, phình và vỡ phình động mạch chủ
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng fluoroquinolon có thể làm tăng nguy cơ bóc tách hoặc phình vỡ động mạch chủ từ 1,5 đến 2,5 lần, chủ yếu khi so sánh với amoxicillin. Mặc dù vẫn còn một số kết quả trái chiều, thường liên quan đến sự khác biệt về thuốc đối chứng hoặc vị trí nhiễm trùng, phần lớn các nghiên cứu ủng hộ mối liên quan này. Vì vậy, các chuyên gia vẫn khuyến cáo nên thận trọng khi dùng FQ cho những bệnh nhân có nguy cơ yếu thành động mạch chủ. Cơ chế chính xác vẫn chưa được xác định, nhưng có thể liên quan đến sự tương đồng cấu trúc giữa thành mạch và gân - những mô đã được biết là chịu tác động bất lợi từ FQ, cũng như ảnh hưởng của thuốc đến enzyme metalloproteinase trong chất nền ngoại bào.

Bệnh van động mạch chủ và van hai lá
Trong bốn nghiên cứu phân tích về mối liên quan giữa FQ và rối loạn van tim, hai nghiên cứu (gồm một nghiên cứu với cỡ mẫu rất nhỏ) ghi nhận nguy cơ tăng nhẹ, trong khi hai nghiên cứu còn lại không phát hiện mối liên quan. Nhìn chung, bằng chứng hiện tại chưa đủ để khẳng định FQ làm tăng nguy cơ tổn thương van tim, nhưng cũng chưa thể hoàn toàn bác bỏ khả năng này.

4. Tác dụng bất lợi trên thận
Fluoroquinolon có thể gây biến chứng suy thận nhưng với tần suất hiếm gặp. Tổn thương phổ biến nhất là viêm ống thận kẽ cấp do phản ứng dị ứng - miễn dịch, thường xuất hiện trong vòng ba tuần đầu điều trị, đặc biệt trong vòng 10 ngày đầu và không phụ thuộc vào nồng độ thuốc. Ngoài ra, FQ có thể gây hình thành tinh thể niệu dẫn đến suy thận cấp, chủ yếu với ciprofloxacin và norfloxacin. Tình trạng này có thể xảy ra khi dùng liều cao, không hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận, mất nước, dùng đồng thời với thuốc gây độc thận hoặc ở người cao tuổi. Tinh thể niệu thường xuất hiện trong vòng 15 ngày đầu và có thể hồi phục. Một dạng tổn thương khác cũng đã được ghi nhận là hoại tử ống thận cấp, chủ yếu khi dùng liều cao.

 Rối loạn đường huyết
Bệnh nhân điều trị bằng fluoroquinolon có nguy cơ mắc rối loạn đường huyết (bao gồm hạ đường huyết và tăng đường huyết) tăng từ 1,3 đến 2 lần so với những người dùng các kháng sinh khác. Nguy cơ này được ghi nhận thấp hơn đối với levofloxacin hoặc ciprofloxacin. Nguy cơ rối loạn đường huyết tăng lên, đặc biệt ở bệnh nhân đái tháo đường, dẫn đến các khuyến cáo về theo dõi đường huyết chặt chẽ trong thời gian điều trị. Cơ chế được gợi ý là FQ gây ảnh hưởng đến các kênh kali nhạy cảm ATP ở tế bào đảo tụy, làm tăng dòng ion calci vào trong tế bào và kích thích giải phóng insulin.

5. Độc tính trên gan
Một số FQ có thể gây tổn thương gan nghiêm trọng, mặc dù tỷ lệ ghi nhận là hiếm gặp. Trong đó, ciprofloxacin, norfloxacin và ofloxacin thường chỉ gây tăng nhẹ enzyme gan ở 1-3% bệnh nhân sử dụng thuốc. Một nghiên cứu đã ước tính tổn thương gan cấp có ý nghĩa lâm sàng xảy ra ở khoảng 1/100.000 người dùng FQ, thấp hơn nhiều so với amoxicillin/acid clavulanic (20/100.000) và gần tương đương erythromycin (2/100.000). Fluoroquinolon hiếm khi gây ra tổn thương tế bào gan cấp nghiêm trọng (hoại tử gan và suy gan) với cơ chế liên quan đến phản ứng dị ứng - miễn dịch, thường khởi phát trong vòng 1-4 tuần đầu điều trị. Ciprofloxacin và levofloxacin được ghi nhận nhiều nhất về tổn thương gan, tuy nhiên cũng là hai thuốc được kê đơn rộng rãi. Do cơ chế dị ứng - miễn dịch, không khuyến cáo việc tiếp tục dùng lại thuốc.

6. Tác dụng bất lợi trên da và phản ứng dị ứng - miễn dịch
Nguy cơ gặp các phản ứng da nghiêm trọng (SCAR) như hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc hay hội chứng DRESS khi dùng FQ nhìn chung thấp hơn một số kháng sinh khác. Tỉ lệ gặp các phản ứng dị ứng tức thời khi dùng FQ là hiếm gặp. Trong trường hợp phản vệ xảy ra khi sử dụng một FQ, việc chống chỉ định dùng một FQ khác chỉ được đưa ra sau khi đã được tư vấn từ chuyên khoa dị ứng, nguy cơ tái phát phản ứng khi đổi thuốc là khoảng 15%. Tất cả các FQ đều có thể gây nhạy cảm với ánh sáng (trừ delafloxacin), nhưng mức độ khác nhau tùy theo cấu trúc hóa học của thuốc (lomefloxacin > ciprofloxacin  enoxacin > levofloxacin > ofloxacin > norfloxacin > moxifloxacin). Vì vậy, trong thời gian điều trị, bệnh nhân cần tránh tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng mặt trời hoặc tia UV, còn với levofloxacin là thêm 48 giờ sau khi ngừng thuốc.

7. Nhiễm Clostridioides difficile
Nhiễm C. difficile là một trong những tác dụng bất lợi được ghi nhận nhiều nhất khi dùng FQ, dù ban đầu nhóm thuốc này được cho là ít nguy cơ hơn so với các kháng sinh khác. Ciprofloxacin và moxifloxacin được thải trừ chủ yếu qua mật và đạt nồng độ cao trong phân, nên về lý thuyết có ảnh hưởng lớn nhất đến hệ vi sinh đường ruột, đặc biệt với moxifloxacin do có hoạt tính với vi khuẩn kỵ khí. Ciprofloxacin và norfloxacin có tỷ lệ nồng độ phân/huyết tương cao nhất (khoảng 100 lần). Với levofloxacin, moxifloxacin và ofloxacin, tỷ lệ này là khoảng 10-15 lần. Ngoài ra, ở người tình nguyện khỏe mạnh, ciprofloxacin vẫn đạt nồng độ rất cao trong phân (xấp xỉ 1 g/g) đến bảy ngày sau khi uống một liều duy nhất.

8. Tác dụng trên mắt
Đã có ít nhất 5 nghiên cứu dịch tễ dược học đánh giá về nguy cơ bong võng mạc khi sử dụng FQ, nhưng kết quả đưa ra lại không thống nhất. Hiện tại, cả dữ liệu dịch tễ và các nguồn khác (nghiên cứu tiền lâm sàng, Cảnh giác Dược) đều còn hạn chế. Cơ chế giả thuyết được đưa ra là FQ có thể ức chế tổng hợp một số loại collagen vốn cần thiết để gắn võng mạc vào màng mạch. Với viêm màng bồ đào, đã có 3 nghiên cứu dịch tễ được công bố, nhưng chỉ một nghiên cứu cho thấy FQ làm tăng nguy cơ, do vậy chưa giúp khẳng định về mối liên quan này.

Tóm lại, hồ sơ an toàn của FQ hiện đã được đánh giá tương đối đầy đủ, với ảnh hưởng trên nhiều hệ cơ quan như cơ xương khớp, thần kinh - tâm thần, tim mạch, da, rối loạn đường huyết và nhiễm Clostridioides difficile. Biến chứng suy thận và độc tính trên gan nghiêm trọng thường ít được ghi nhận. Đặc biệt, hiện vẫn có quan ngại liên quan đến một số phản ứng hiếm gặp, như bong võng mạc. Các phản ứng này xảy ra với tần suất thấp do đó thử nghiệm lâm sàng trong giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc thường không phát hiện được, hồ sơ an toàn của FQ chỉ được hoàn thiện dần khi sẵn có dữ liệu từ các nghiên cứu quan sát hậu mãi, phân tích gộp từ thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu dịch tễ Dược học. Khi một nguy cơ mới được ghi nhận, các nghiên cứu này không chỉ giúp xác nhận mối liên quan với việc sử dụng FQ mà còn mô tả đặc điểm lâm sàng và xác định các yếu tố nguy cơ. Trong số tiếp theo của bản tin Cảnh giác Dược, bài viết sẽ tiếp tục tập trung làm rõ các yếu tố nguy cơ dẫn đến tác dụng bất lợi liên quan đến fluoroquinolon, nhóm đối tượng đặc biệt, tương tác thuốc-thuốc và khuyến cáo về việc xử trí một số phản ứng liên quan đến nhóm kháng sinh này.

(Theo https://magazine.canhgiacduoc.org.vn/Magazine/Details/315 )