TƯƠNG TÁC THUỐC GIỮA CLOPIDOGREL VÀ THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON

TƯƠNG TÁC THUỐC GIỮA CLOPIDOGREL VÀ THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON
(Interaction between proton pump inhibitors (PPls) and clopidogrel) Clopidogrel là một tiền thuốc và cần chuyển hóa thành dẫn xuất thiol để phát huy tác dụng chống kết tập tiểu cầu. Những dữ liệu gần đây đã xác định được một số enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa clopidogrel thành dạng có hoạt tính, bao gồm CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 và CYP2B6. Việc ức chế bất kì một trong những enzym này đều có thể làm giảm tác dụng chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel. Kết quả xét nghiệm chức năng tiểu cầu cho thấy omeprazol, một chất ức chế CYP2C9 có khả năng làm giảm tác dụng của clopidogrel. Bên cạnh đó, hoạt tính của CYP2C9 bị giảm từ 10% đến 30% ở những bệnh nhân có gen di truyền chuyển hóa chậm qua CYP2C9. Tác động của những thuốc ức chế CYP2C9 lên clopidogrel có thể sẽ lớn hơn ở những bệnh nhân chuyến hóa nhanh clopidogrel và sẽ ít hơn ở những bệnh nhân chuyển hóa chậm clopidogrel.
Mặc dù tác động của omeprazol lên hoạt tính chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel đã được chứng minh, nhưng mức độ ảnh hưởng lên hiệu quả điều trị của clopidogrel vẫn đang còn tranh cãi rất nhiều. Hiện nay, không có một tiêu chuẩn nào xác định mức độ ức chế tiểu cầu cần thiết để đạt được hiệu quả điều trị và vì thế cũng chưa có một sự đồng thuận nào về việc mức giảm tác dụng bao nhiêu là có ý nghĩa lâm sàng.
Một vài nghiên cứu hồi cứu đã chỉ ra rằng trên những bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế bơm proton (proton pump inhibitor – PPI), hiệu quả điều trị của clopidogrel giảm dựa vào những biến cố trên tim mạch. Tuy nhiên, những nghiên cứu này có sự khác biệt giữa những bệnh nhân dùng và không dùng PPI. Tình trạng bệnh (đái tháo đường, rối loạn lipid máu, suy tim), yếu tố di truyền (chuyển hóa qua CYP2C9 nhanh hay chậm) và thuốc dùng trên bệnh nhân (aspirin, thuốc chẹn bêta, các thuốc statin, các thuốc chẹn kênh calci) đều có thể gây ảnh hưởng một cách độc lập lên kết quả điều trị của bệnh nhân. Hai nghiên cứu thực hiện so sánh giữa các nhóm bệnh nhân giống nhau dùng clopidogrel đã không chứng minh được tác động của PPI lên hiệu quả điều trị trên tim mạch. Một nghiên cứu mù đôi, tiến cứu duy nhất được thực hiện cũng không chứng minh được sự khác nhau trong hiệu quả điều trị trên tim mạch khi PPI được phối hợp với clopidogrel. Cần lưu ý rằng mặc dù nghiên cứu này không chứng minh được tác động của PPI lên hiệu quả điều trị của clopidogrel, nhưng những bệnh nhân không dùng các thuốc PPI lại có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa cao hơn. Do đó, nguy cơ liên quan đến việc ngừng dùng PPI ở những bệnh nhân được chỉ định thuốc này gần như chắc chắn.

Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) gần đây đã công bố kết quả của một nghiên cứu khẳng định một lần nữa ảnh hưởng của omeprazol lên tác dụng chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel. Nghiên cứu này so sánh tác dụng chống kết tập tiểu cầu ở nhóm bệnh nhân dùng clopidogrel đơn độc liều 300 mg ban đầu, sau đó dùng liều 75 mg/ngày trong 4 ngày và với nhóm bệnh  nhân dùng phối hợp với 80 mg omeprazol/ngày trong 5 ngày đồng thời hay 12 giờ sau khi dùng clopidogrel. Tác dụng ức chế tiểu cầu lớn nhất của clopidogrel bị giảm không nhiều bởi omeprazol vào khoảng từ 38% xuống 30% và từ 54% xuống 47% lần lượt khi 2 thuốc được dùng cùng thời điểm và khi 2 thuốc được dùng cách nhau 12 giờ. Nghiên cứu này không đánh giá khả năng các PPI làm giảm tác dụng của clopidogrel trên lâm sàng.
Dựa vào những dữ liệu này, FDA lưu ý rằng: “Dùng clopidogrel và omeprazol cách xa nhau trong ngày sẽ không giúp kiểm soát được tương tác”. Việc dùng omeprazol với liều 80 mg có thể làm nồng độ của omeprazol trong huyết tương sau 10 đến 12 giờ tương tự với nồng độ đo được sau 2 đến 3 giờ dùng thuốc với liều 20 mg. Nếu thường xuyên dùng omeprazol liều 20 mg, nồng độ thuốc huyết tương gần như không thể định lượng được sau 8 giờ. Vì vậy, nghiên cứu này đã không cung cấp được bằng chứng đủ thuyết phục về việc dùng cách nhau PPI và clopidogrel ở những bệnh nhân đang dùng omeprazol thường xuyên có thể làm giảm được mức độ hậu quả của tương tác.
Như vậy một số PPI làm giảm tác dụng chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trên một số bệnh nhân. Câu hỏi đặt ra là điều này có ý nghĩa lâm sàng hay không. Cần thiết phải thực hiện các nghiên cứu được thiết kế và kiểm soát tốt hơn để xác định hướng xử trí tốt nhất cho những bệnh nhân dùng phối hợp 2 thuốc này. Ðối với những bệnh nhân được chỉ định dùng PPI, việc cân nhắc nguy cơ (xuất huyết tiêu hóa) khi ngừng dùng PPI là rất quan trọng. Trong khi chờ đợi dữ liệu từ những nghiên cứu xác thực hơn được công bố, việc dùng omeprazol và clopidogrel cách nhau có thể là một gợi ý giúp hạn chế tương tác này. Ví dụ, dùng omeprazol 1 giờ trước bữa sáng đồng thời uống clopidogrel trước khi đi ngủ sẽ làm giãn khoảng cách giữa hai thuốc này từ 14 đến 18 giờ. Trong khi các dữ liệu về tương tác còn rất hạn chế, việc lựa chọn một PPI khác thay cho omeprazol (hay esomeprazol) cho bệnh nhân đang được điều trị bằng clopidogrel cũng có thể là một giải pháp phù hợp.
 
 
Tống hợp tin: Bộ phận Dược lâm sàng